Αγγειοοίδημα στα παιδιά. Πότε είναι επικίνδυνο;
Φώτης Ψαρρός
Αλλεργιολόγος
Διευθυντής Αλλεργιολογικού τμήματος Ναυτικού Νοσοκομείου Αθηνών

Τι είναι το αγγειοοίδημα?
Με τον όρο αγγειοοίδημα ονομάζουμε την αιφνίδια, βραχείας διάρκειας διόγκωση του δέρματος και των βλεννογόνων 1.

Προκαλείται από αυξημένη διαπερατότητα των τριχοειδικών και μετατριχοειδικών φλεβιδίων που έχει ως αποτέλεσμα την εξαγγείωση πλάσματος και τη συνοδό εφήμερη διόγκωση της περιοχής. Ο μηχανισμός είναι παρόμοιος με την κνίδωση, με τη διαφορά ότι στο αγγεοοίδημα η διαδικασία συμβαίνει στις βαθύτερες στοιβάδες του δέρματος και των υποδόριων ιστών 2. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα η εξωτερική εμφάνιση του δέρματος να παραμένει σχεδόν φυσιολογική και ο κνησμός να απουσιάζει. Τυπικά το αγγειοοίδημα προσβάλλει «ασύμμετρα», τα χείλη, τα βλέφαρα, το πρόσωπο, τα άκρα, τις γεννητικές περιοχές και το έντερο. Συνοδεύεται από αίσθημα καύσους ή πόνου και δεν αφήνει εντύπωμα με την πίεση (πίνακας 1)
Συνήθως πρόκειται για ήπια αυτουφιέμενη κατάσταση που απαιτεί απλή υποστηρικτική αγωγή ή απομάκρυνση του υπεύθυνου παράγοντα. Μερικές φορές όμως, το αγγειοοίδημα είναι απειλητικό για την ζωή, ιδίως όταν προκαλεί απόφραξη των αεραγωγών ή αποτελεί μέρος των συμπτωμάτων της συστηματικής αναφυλαξίας. Στις περιπτώσεις αυτές απαιτείται έγκαιρη αναγνώριση και ταχύτατη αντιμετώπιση από τον παιδίατρο.

Πίνακας 1: Χαρακτηριστικά του αγγειοοιδήματος
Χαρακτηριστικά
Έναρξη Ταχεία (λεπτά με ώρες)
Διάρκεια 24-48 ώρες
Κατανομή Ασύμμετρη
Υφή Χωρίς εντύπωμα στην πίεση. «Μη ζημώδες» , συχνά ερύθημα
Θέση Πρόσωπο, άκρα, γεννητική περιοχή, έντερο
Συμπτωματολογία Αίσθημα τάσης, καύσος, πόνος, σπάνια κνησμός
Ιστολογία Θηλώδης στιβάδα, Υποδόρια, υποβλεννογόνια προσβολή
Αγγειοδιαστολή
Ήπια ή καθόλου κυτταρική διήθηση

Ιστορική αναδρομή
Αν και είχαν προηγηθεί σποραδικές δημοσιεύσεις περιστατικών που έμοιαζαν με αγγειοοοίδημα, η πρώτη λεπτομερής αναφορά έγινε από τον Άγγλο Δρ John Laws Milton το 1876, στο σύγγραμμα του “giant urticaria”.3 Το 1882 ο Quinke περιέγραψε ένα κυκλοτερές οίδημα δέρματος 4 και το 1888 ο William Osler διαχώρισε την κληρονομική από την επίκτητη μορφή. Μελετώντας τα επεισόδια οιδημάτων δέρματος και βλεννογόνων σε 5 γενιές μιας οικογένειας περιέγραψε με ακρίβεια το κληρονομικό αγγειοοίδημα (το λεγόμενο από τότε αγγειο-νευρωτικό οίδημα) 5. Στα νεότερα χρόνια η σημαντικότερη ανακάλυψη έγινε από τους Donaldson και Evans όπου διαπίστωσαν ότι το κληρονομικό αγγειοοίδημα οφείλεται στην έλλειψη μιας πρωτεΐνης του συμπληρώματος, του αναστολέα της C1 εστεράσης (C1 inh) 6. Η γνώση του βιοχημικού μηχανισμού της διαταραχής αναίρεσε σταδιακά τον όρο «-νευρωτικό», οπότε πλέον μιλάμε για αγγειο-οίδημα.

Επιδημιολογία
Κνίδωση και αγγειοοίδημα συμβαίνουν στο 15-25% περίπου του γενικού πληθυσμού κάποια στιγμή της ζωής τους και η στιγμή αυτή είναι συχνά η παιδική ηλικία 7. Στα μισά από τα παιδιά που εμφανίζουν κνιδωτικό εξάνθημα συνυπάρχει αγγειοοίδημα 8. Αλλά και αντίστροφα, οι μισοί περίπου από τους ασθενείς που εμφανίζουν αγγεοοίδημα παρουσιάζουν ταυτόχρονα και κνίδωση 9. Η οξεία κνίδωση-αγγειοοίδημα (< 6 εβδομάδες) είναι συχνότερη στα παιδιά ενώ η χρόνια (>6 εβδομάδες) στους ενήλικες 10. Σημειώνεται επίσης ότι η ύπαρξη αγγειοοιδήματος σε ασθενείς με χρόνια κνίδωση υποδηλώνει συνήθως σοβαρότερη και περισσότερο επίμονη νόσο 11.
Κατά τη διερεύνηση ενός παιδιού με αγγειοοίδημα, οι κληρονομικές μορφές της νόσου πρέπει απαραίτητα να συμπεριλαμβάνονται στη διαφορική διάγνωση. Τα 2/3 των ασθενών με κληρονομικό αγγειοοίδημα παρουσιάζουν εκδηλώσεις από την παιδική ηλικία. Σημειώστε βέβαια ότι οι κληρονομικές μορφές είναι σπάνιες και αποτελούν ένα πολύ μικρό ποσοστό των αγγειοοιδημάτων. Η πλειονότητα των περιπτώσεων στα παιδιά οφείλεται σε δευτεροπαθείς παράγοντες (λοιμώξεις, φάρμακα, τροφές κα). Σε μια αμιγώς παιδιατρική μελέτη η συχνότερη αίτια εμφάνισης αγγειοοιδήματος ήταν οι λοιμώξεις (58%) 10. Αν και σπάνιες, οι κληρονομικές μορφές αγγειοοιδήματος παραμένουν εξαιρετικά σημαντικές λόγω της επικινδυνότητας και του επαναλαμβανόμενου χαρακτήρα τους. Το 70% από τους ασθενείς αυτούς θα παρουσιάσουν οίδημα λάρυγγα τουλάχιστον μία φορά στη διάρκεια της ζωής τους και το 30% από αυτούς, θα πεθάνει από απόφραξη του ανώτερου αναπνευστικού 12-14.

Παθοφυσιολογία
Υπεύθυνοι για την αγγειοδιαστολή των αρτηριολίων και την αυξημένη διαπερατότητα των μετατριχοειδικών φλεβιδίων που οδηγούν σε ιστικό οίδημα, είναι αγγειοδραστικοί μεσολαβητές.
Οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί που απελευθερώνουν τους μεσολαβητές αυτούς μπορούν να διαιρεθούν σε δύο ξεχωριστά βιοχημικά μονοπάτια. Στο πρώτο, η αποκοκκίωση του σιτευτικού κυττάρου (μαστοκυττάρου) προκαλεί απελευθέρωση ισταμίνης, τρυπτάσης, λευκοτριενίων, προσταγλανδινών, PAF, αλλά και κυτταροκινών. Οι παράγοντες αυτοί με τη σειρά τους είναι υπεύθυνοι για το ιστικό οίδημα που προκαλεί ποικιλία διαφορετικών κλινικών συνδρόμων. Συνήθως, στην κλινική εικόνα των αγγειοοιδημάτων που προκαλούνται μέσω μαστοκυττάρων συνυπάρχει και κνίδωση. Η αποκοκκίωση μπορεί να γίνει μέσω IgE μηχανισμού (πχ τροφές, φάρμακα) αλλά και από μη ειδικά ερεθίσματα (φυσικοί παράγοντες, σκιαγραφικά, φάρμακα) 15.
Ο δεύτερος παθοφυσιολογικός μηχανισμός που οδηγεί σε αγγειοοίδημα εμπλέκει το σύστημα των κινινών16. Η καλικρεΐνη είναι το ένζυμο που μετατρέπει το κινινογόνο σε βραδυκινίνη, η οποία είναι ένα ισχυρό αγγειοδραστικό πεπτίδιο. Η βραδυκινίνη αντιδρά με το υποδοχέα της στα αγγεία και προκαλεί αγγειοδιαστολή, αύξηση της διαπερατότητας και ιστικό οίδημα 17, 18. Συσσώρευση βραδυκινίνης παρατηρείται στα αγγειοοιδήματα που προκαλούνται από τη λήψη αντιυπερτασικών που ανήκουν στην κατηγορία των αναστολέων μετατρεπτικού ενζύμου (α-ΜΕΑ) 19. Παρόμοια επίσης αύξηση βραδυκινίνης έχουμε στο κληρονομικό αγγειοοίδημα 20. Ένα σημαντικό κλινικό χαρακτηριστικό των ασθενών αυτών είναι η έλλειψη κνιδωτικού εξανθήματος. Πιστεύεται ότι μεγάλος αριθμός από τα ιδιοπαθή υποτροπιάζοντα αγγειοοιδήματα που ανταποκρίνονται δύσκολα στη θεραπεία οφείλονται στη βραδυκινίνη (μη ισταμινεργικά αγγειοοιδήματα) 21, 22.

Ταξινόμηση
Η ταξινόμηση των αγγειοοιδημάτων γίνεται είτε με βάση τη χρονική διάρκεια, είτε βάση παθοφυσιολογικών μηχανισμών.
Οξέα επεισόδια αγγειοοιδήματος είναι αυτά που συμβαίνουν για ένα διάστημα 6 εβδομάδων ενώ χρόνια αυτά που συμβαίνουν για περισσότερο διάστημα. Το χρόνιο ιδιοπαθές αγγειοοίδημα με συνοδό ή όχι κνίδωση αποτελεί μια διαγνωστική και θεραπευτική πρόκληση αφού παρά τον εκτεταμένο έλεγχο δεν διαπιστώνεται αιτία. Η μορφή αυτή είναι πολύ συχνότερη στους ενήλικες 23.
Από παθοφυσιολογική άποψη τα αγγειοοιδήματα ταξινομούνται σε αυτά που εξαρτώνται από μαστοκύτταρα, στα μεσολαβούμενα από βραδυκινίνη και σε αυτά που ο μηχανισμός παραμένει άγνωστος (πίνακας 3). Η ύπαρξη κνιδωτικού εξανθήματος είναι σχεδόν κανόνας στα «μαστοκυτταρικά» και η απουσία του, κανόνας στα «βραδυκινικά» αγγειοοιδήματα. Το χαρακτηριστικό αυτό μπορεί να φανεί ιδιαίτερα χρήσιμο στη διαγνωστική προσπέλαση ενός ασθενούς με αγγεοοίδημα 8.

Πίνακας 2: Ταξινόμηση αγγειοοιδήματος

Αγγειοοίδημα Μηχανισμός Συνυπάρχουσα Κνίδωση
Αλλεργικό IgE/μαστοκύτταρο Συνήθως
Από Μη Στερινοειδή Αντιφλεγμονώδη (NSAIDs) Προσταγλανδίνες-Λευκοτριένια /μαστοκύτταρο Συχνά
Σχετιζόμενο με Χρόνια ιδιοπαθή ή αυτοάνοση κνίδωση Άγνωστος/ antiFcεR1/μαστοκύτταρο Συνήθως
Χρόνιο ιδιοπαθές χωρίς κνίδωση Άγνωστος Ποτέ
Από Λοιμώξεις Άγνωστος Συνήθως
Από Φυσικές κνιδώσεις Μαστοκύτταρο/Αγνωστο Συχνά
Από Αναστολείς Μετατρεπτικού Ενζύμου (ACE) Βραδυκινίνη Ποτέ
Κληρονομικό Αγγειοοίοδημα
(τύπου Ι: ανεπάρκεια C1inh)
τύπου IΙ: δυσλειτουργία C1inh
τύπου ΙΙΙ: C1inh κφ, μετάλλαξη παράγοντα ΧΙΙ) Βραδυκινίνη Ποτέ
Επίκτητο Αγγειοοίοδημα από ανεπάρκεια-δυσλειτουργία C1inh Βραδυκινίνη Ποτέ
Επεισοδιακό Αγγειοοίδημα με ηωσινοφιλία (συν Gleich) Άγνωστος/ κυτταροκίνες Συνήθως

Αγγειοοιδήματα μεσολαβούμενα από μηχανισμούς μαστοκυττάρων
Οξύ Αλλεργικό Αγγειοοίδημα
Αναπτύσσεται γρήγορα (μέσα σε λεπτά έως ώρες) μετά την επαφή με τον υπεύθυνο παράγοντα. Η κλασσική IgE ευαισθητοποίηση οδηγεί στην αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων μετά την επανέκθεση στο υπεύθυνο αλλεργιογόνο .
Οι τροφές, τα φάρμακα, τα δήγματα εντόμων και το λάστιχο (latex) είναι τα κυριότερα αίτια αλλεργικού αγγειοοιδήματος στα παιδιά. Η τροφική αλλεργία είναι ιδιαίτερα συχνή από τα πρώτα κιόλας χρόνια της ζωής 24. Οι τροφές που ευθύνονται για περισσότερο από το 90% των αντιδράσεων στα παιδιά είναι το γάλα, το αυγό, τα σιτιρά, οι ξηροί καρποί και τα θαλασσινά 25. Η τροφική αλλεργία εκδηλώνεται με ένα ευρύ κλινικό φάσμα, από ήπια συμπτώματα έως συστηματική αναφυλαξία 26. Η ταχεία ανάπτυξη αγγειοοιδήματος σε παιδί με επιβεβαιωμένη αλλεργία σε δεδομένο παράγοντα μετά από επαφή με τον παράγοντα αυτό, πρέπει να θεωρείται σημείο έναρξης συστηματικής αναφυλαξίας. Συνεπώς, η ταχύτατη αναγνώριση και η έγκαιρη παρέμβαση είναι αναγκαία στη μορφή αυτή του αλλεργικού αγγειοοιδήματος 27.
Οι δερματικές δοκιμασίες δια νυγμού (SPT) καθώς και η ειδική IgE του ορού είναι χρήσιμα διαγνωστικά εργαλεία. Οι δερματικές δοκιμασίες έχουν εξαιρετική αρνητική προγνωστική αξία, κάτι που ουσιαστικά σημαίνει ότι τα αρνητικά tests για είναι αλλεργιογόνο, σχεδόν αποκλείουν την αιτιολογική του συσχέτιση με το αγγειοοίδημα 28, 29.
Αγγειοοίδημα από Ασπιρίνη και Μη Στερινοειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα (NSAIDs).
Τα NSAIDs χρησιμοποιούνται ευρέως στα παιδιά λόγω των αναλγητικών και αντιπυρετικών τους ιδιοτήτων. Η ανάπτυξη αγγειοοιδήματος μετά από λήψη NSAIDs παρουσιάζει συνεχώς αυξανόμενη συχνότητα, πιθανότατα λόγω της ευρείας χρησιμοποίησής τους. Ο επιπολασμός του αγγειοοιδήματος μετά από NSAIDs υπολογίζεται σε 0,3% και είναι υψηλότερος σε αυτούς που κάνουν διακεκομμένη, σε σχέση με αυτούς που κάνουν συνεχόμενη χρήση.30. Σε μια αναδρομική δεκαετή μελέτη υπολογίστηκε ότι η μέση επίπτωση του αγγειοοιδήματος από NSAIDs σε ατοπικά παιδιά ήταν 4% 31.
Η κλινική εικόνα είναι πανομοιότυπη με αυτή του αλλεργικού αγγειοοιδήματος. Σημειώνεται ότι πολύ συχνά το αγγειοοίδημα αναπτύσσεται στο πρόσωπο και συνήθως απαιτούνται λίγα λεπτά μετά τη λήψη του φαρμάκου. Κατά κανόνα, δεν εμπλέκεται IgE μηχανισμός και για το λόγο αυτό το είδος αυτών των αγγειοοιδημάτων ονομάζεται συχνά «ψευδοαλλεργικό» 32. Τα NSAIDs δρουν αναστέλλοντας την κυκλοοξυγενάση (COX 1 και 2), αναστέλλοντας έτσι τη σύνθεση των προσταγλανδινών από το αραχιδονικό οξύ. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την εκτροπή της μετατροπής του αραχιδονικού οξέος προς το δρόμο της λιποξυγενάσης που προκαλεί παραγωγή λευκοτριενίων (Σχήμα 1) 33. Τα NSAIDs που αναστέλλουν ασθενώς την COX 1 όπως η Παρακεταμόλη και η Νιμεσουλίδη καθώς και οι εκλεκτικοί COX -2 αναστολείς είναι φάρμακα ανεκτά από τους ασθενείς αυτούς 34, 35.
Οι δερματικές δοκιμασίες και η μέτρηση ειδικής IgE δεν έχουν καμιά απολύτως αξία με δεδομένη την απουσία IgE μηχανισμού. Αν και η αλλεργία σε NSAIDs μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρό βρογχόσπασμο, φαίνεται να υπάρχει διαχωρισμός των ασθενών σε δύο διακριτές ομάδες. Εκείνους που έχουν κνίδωση – αγγειοοίδημα από NSAIDs και σε αυτούς που έχουν συμπτώματα από το αναπνευστικό (aspirin induced asthma, χρόνια παραρρινικολπίτιδα, ρινικούς πολύποδες) 2.


Σχήμα 1: Μεταβολισμός αραχιδονικού και δράση NSAIDs

Αγγειοοίδημα από λοιμώξεις
Η συχνότερη αιτία αγγειοοιδήματος που συνήθως συνοδεύεται με κνιδωτικό εξάνθημα είναι η ιογενείς λοιμώξεις. Η προσβολή από ιό Coxackie A και B, απλό έρπητα, Ηπατίτιδα B, Ebstein Bar αλλά και ιών του ανώτερου αναπνευστικού μπορεί να εκδηλωθεί με κνίδωση και αγγειοοίδημα.1 Λοίμωξη με parvo-ιό B19 μπορεί να προκαλέσει οξύ αγγειοοίδημα σε νεογνά 36. Σημειώνεται επίσης ότι η λοίμωξη από Ebstein Bar αποτελεί εκλυτικό παράγοντα κρίσεων αγγειοοιδήματος στα άτομα που πάσχουν από κληρονομικό αγγειοοίδημα 37. Σπανιότερα, βακτηριακές και παρασιτικές λοιμώξεις έχουν συνδεθεί με αγγειοοιδήματα στην παιδική ηλικία 38.
Αν και ο ακριβής μηχανισμός παραμένει άγνωστος πιστεύεται ότι οι ιοί δημιουργούν ανοσοσυμπλέγματα που οδηγούν σε παραγωγή αναφυλατοξινών (C3a, C5a) οι οποίες με τη σειρά τους προκαλούν αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων.

Άλλες κατηγορίες αγγειοοιδημάτων που μεσολαβούνται από μαστοκύτταρα
Αγγειοοίδημα μπορεί να προκληθεί και από μη ανοσολογικούς μηχανισμούς απαλευθέρωσης μεσολαβητών των μαστοκυττάρων. Χαρακτηριστικά παραδείγματα αποτελούν ορισμένα φάρμακα, τα ακτινοσκιερά μέσα και τα οπιούχα.
Φυσικοί παράγοντες όπως το ψύχος, η ζέστη, η πίεση και η δόνηση μπορούν να προκαλέσουν αγγειοοίδημα. Οι περισσότερες από τις φυσικές κνιδώσεις συνοδεύονται με αγγειοοίδημα, ενώ μερικές φορές, όπως στο αγγειοοίδημα εκ δονήσεως και στην κνίδωση-αγγειοοίδημα εκ πιέσεως επιβραδυνόμενου τύπου η κνίδωση απουσιάζει τελείως! 39. Η χολινεργική κνίδωση επίσης, περιστασιακά συνοδεύεται από συστηματικά συμπτώματα και αγγειοοίδημα 40.
Το αγγειοοίδημα που συνδέεται με τη χρόνια κνίδωση σε ένα ποσοστό 40% έχει αυτοάνοση βάση. Η ύπαρξη αυτοαντισωμάτων (IgG) έναντι του υποδοχέα υψηλής συγγένειας της IgE (FcεRI), θεωρείται ότι ευθύνεται για τα χρόνια υποτροπιάζοντα επεισόδια 41. Από τις «αλλεργιολογικές» διαγνωστικές δοκιμασίες μόνο το test αυτόλογου ορού φαίνεται να έχει θέση στην κατηγορία αυτή 42. Το υπόλοιπο 40% των ασθενών με χρόνιο αγγειοοίδημα θεωρείται ότι έχει ιδιοπαθή χαρακτήρα. Πρόκειται για μια διάγνωση εξ’ αποκλεισμού, όπου τα επεισόδια του αγγειοοιδήματος δεν μπορούν να συνδεθούν με συγκεκριμένο αιτιολογικό παράγοντα 43. Παρ’ ότι σπάνιο στην παιδική ηλικία χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή στην περίπτωση που συνοδεύεται από απειλητικές για τη ζωή συστηματικές εκδηλώσεις. Όταν συμβαίνει κάτι τέτοιο, το κλινικό σύνδρομο ονομάζεται «ιδιοπαθής αναφυλαξία». Η οντότητα της ιδιοπαθούς αναφυλαξίας διαιρείται στη γενικευμένη ιδιοπαθή αναφυλαξία και στην ιδιοπαθή αναφυλαξία με αγγειοοίδημα. Η δεύτερη μορφή παρουσιάζεται ως υποτροπιάζοντα επεισόδια αγγεοοιδήματος του φάρυγγα, του λάρυγγα και της γλώσσας με αναπνευστική δυσχέρεια χωρίς άλλα συστηματικά φαινόμενα 44.

Αγγειοοιδήματα μεσολαβούμενα από βραδυκινίνη
Αγγειοοίδημα από Αναστολείς του Μετατρεπτικού Ενζύμου (α-MEA)
Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου προκαλούν αγγειοοίδημα σε ποσοστό 0,1-0,2% των ασθενών που λαμβάνουν την κατηγορία αυτή των αντιυπερτασικών 45. Με δεδομένο ότι α-ΜΕΑ λαμβάνουν περισσότεροι από 40 εκατομμύρια άνθρωποι σε όλο τον κόσμο γίνεται αντιληπτό ότι τα αγγειοοιδήματα αυτά είναι από τις συχνότερες αιτίες οξέων αγγειοοιδημάτων στα τμήματα επειγόντων περιστατικών 46. Αφορούν κυρίως σε ενήλικες, αλλά συμβαίνουν και σε παιδιά που λαμβάνουν τη συγκεκριμένη κατηγορία φαρμάκων. Οι μισές περιπτώσεις συμβαίνουν στην πρώτη εβδομάδα από την έναρξη της θεραπείας, αλλά έχουν παρατηρηθεί περιστατικά μήνες ή και χρόνια μετά την έναρξη της λήψης α-ΜΕΑ. Κλινικά, τα αγγειοοιδήματα αυτά συμβαίνουν πολύ συχνά στο πρόσωπο, ιδίως στη γλώσσα και η κνίδωση απουσιάζει.
Υπεύθυνος μηχανισμός είναι οι μεταβολές που προκαλούν τα φάρμακα αυτά στα βιοχημικά μονοπάτια των κινινών. Το Μετατρεπτικό Ένζυμο, εκτός από τη μετατροπή της αγγειοτενσίνης 1 σε αγγειοτενσίνη 2, καταλύει και τη μετατροπή της βραδυκινίνης σε ανενεργά πεπτίδια (σχήμα2). Πιο συγκεκριμένα αφαιρεί από το καρβοξυτελικό άκρο του εννεαπεπτιδίου της βραδυκινίνης αμινοξέα και σχηματίζει ένα αδρανές πενταπεπτίδιο. Η δράση των α-ΜΕΑ στους δύο αυτούς ενζυματικούς δρόμους έχει ως αποτέλεσμα από τη μία την ελάττωση της αρτηριακής πίεσης, αλλά από την άλλη την αύξηση των επιπέδων βραδυκινίνης 47. Όταν το μετατρεπτικό ένζυμο αναστέλλεται, τότε καταργείται και η δράση του στη βραδυκινίνη, με αποτέλεσμα τη συσσώρευσή της η οποία με τη σειρά της μέσω των β2 υποδοχέων προκαλεί αγγειοδιαστολή και αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας.

Σχήμα 2: Οι δράσεις του μετατρεπτικού ενζύμου (ΜΕΑ) στον άξονα ρενίνης –αγγειοτενσίνης και στην αποδόμηση της βραδυκινίνης

Κληρονομικό Αγγειοοίδημα (ΚΑΟ)
Πρόκειται για μια σπάνια νόσο που μεταβιβάζεται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα και προσβάλλει 1:50000 άτομα περίπου 48. Το ΚΑΟ αντιπροσωπεύει μόνο το 1% του συνόλου των αγγειοοιδημάτων. Παρά τη σπανιότητά του όμως, η επικινδυνότητα του και η ιδιαιτερότητα της θεραπείας του, καθιστούν επιτακτική ανάγκη την έγκαιρη αναγνώρισή του. Η γενετική διαταραχή βρίσκεται στο χρωμόσωμα 11 και προκαλεί είτε ανεπάρκεια (ΚΑΟ τύπου Ι), είτε δυσλειτουργία (ΚΑΟ τύπου ΙΙ) του αναστολέα της C1 εστεράσης (C1inh) 20.
Το πρώτο επεισόδιο παρουσιάζεται συχνά γύρω στο 5ο έτος. Τα συμπτώματα είναι ηπιότερα στην παιδική ηλικία και χειροτερεύουν κατά την εφηβεία. Απόφραξη του ανώτερου αναπνευστικού με οίδημα λάρυγγα, καθώς και οξύ κοιλιακό άλγος αποτελούν συχνή συμπτωματολογία των παιδιών με ΚΑΟ 49, 50. Τα παιδιά αυτά θεωρούνται συχνά ότι πάσχουν από οξεία κοιλία και οδηγούνται άσκοπα στο χειρουργείο 51. Σημαντικότερος εκλυτικός παράγοντας των επεισοδίων είναι το τραύμα, ιδίως μετά από μικροεπεμβάσεις στη στοματική κοιλότητα.
Ο C1 inh καταλύει την αποδόμηση του πρώτου παράγοντα της κλασσικής οδού του (C1), έτσι ώστε να αποτρέπει την εκσεσημασμένη ενεργοποίηση του συμπληρώματος. Αναστέλλει επίσης την παραγωγή πρωτεϊνών του συστήματος επαφής και συγκεκριμένα του ενζύμου καλικρεΐνη που μετασχηματίζει το κινινογόνο σε κινίνες 52. Έτσι, η ανεπάρκεια αυτής της ανασταλτικής δράσης έχει ως συνέπεια τη συσσώρευση αγγειοδραστικών ουσιών και συγκεκριμένα βραδυκινίνης.
Διαγνωστικά η μέτρηση του C4 που είναι εξαιρετικά ελαττωμένος, θα θέσει τις υποψίες και η μέτρηση του C1inh θα βάλει την οριστική διάγνωση. Υπάρχει και μια τρίτη μορφή αγγειοιδήματος κλινικά πανομοιότυπη με τις προηγούμενες, χωρίς να υπάρχει διαταραχή στον C1inh. Αφορά σε γυναίκες, είναι ορμονοεξαρτώμενη και τελευταία έχει συνδεθεί με συγκεκριμένη μετάλλαξη στο γονίδιο του παράγοντα ΧΙΙ 53, 54. Ανεπάρκεια ή δυσλειτουργία του C1inh μπορεί να προκληθεί και από αυτοάνοσα νοσήματα ή λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές, ιδίως στους ενήλικες και τότε ονομάζεται επίκτητο αγγειοοίδημα 55 Η διάγνωση γίνεται από το ελαττωμένο C1q.

Διαγνωστική Προσπέλαση-Διαφορική Διάγνωση
Το καλό κλινικό και οικογενειακό ιστορικό αποτελούν τα κλειδιά της διαγνωστικής προσπέλασης του αγγειοιδήματος. Συνοδά συμπτώματα, όπως κνίδωση, κνησμός και flushing συνηγορούν υπέρ αποκοκκίωσης μαστοκυττάρων. Πιθανά αίτια όπως λήψη φαρμάκων, τροφές και δήγματα εντόμων πρέπει πάντα να διερευνώνται. Σε απουσία συνοδών συμπτωμάτων το οικογενειακό ιστορικό είναι σημαντικό. Το χρόνιο υποτροπιάζον αγγειοοίδημα απαιτεί περαιτέρω εργαστηριακή προσπέλαση με έμφαση στην πιθανότητα ύπαρξης αυτοάνοσου νοσήματος.
Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει πλήθος νοσημάτων που έχουν παρόμοια κλινική εικόνα, αν και η ταχεία έναρξη, η κατανομή και η παροδική φύση του αγγειοοιδήματος, το καθιστούν ευδιάκριτο. Στον πίνακα 3 αναφέρονται οι σημαντικότερες από τις καταστάσεις που μιμούνται αγγειοοίδημα

Πίνακας 3 : Διαφορική αγγειοοιδήματος
Σύνδρομο Ιδιαίτερα Χαρακτηριστικά
Κυτταρίτιδα προσώπου Επώδυνη, ερύθημα, συχνά πυρετός
Υποθυρεοειδισμός Συνήθως μόνιμο οίδημα. Άλλα συνοδά συμπτώματα υποθυρεοειδισμού
Σύνδρομο άνω κοίλης Έξαρση με την κατάκλιση, ύφεση στην όρθια θέση
Όγκοι (προσώπου, τραχήλου, λεμφώματα) Προοδευτική διόγκωση, συνήθως ετερόπλευρα
Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος Χαρακτηριστικό εξάνθημα προσώπου, συστηματικές εκδηλώσεις
Δερματομυοσίτιδα Ιώδες εξάνθημα βλεφάρων σαν ηλιοτρόπιο
Καρδιακή ανεπάρκεια Ζυμώδες οίδημα κάτω άκρων
Δερματίτις εξ επαφής προσώπου Εκσεσημασμένος κνησμός, «εκζεματοειδές εξάνθημα
Υπερηωσινοφιλία και αγγειοοίδημα (συν. Gleich) Σοβαρή περιφερική ηωσινοφιλία, αύξηση βάρους, πυρετός
Συν. Meckelson-Rosenthal Υποτροπιάζον οίδημα προσώπου, σχισμές γλώσσας, πάρεση προσωπικού
Κοκκιωματώδης χειλίτις Υποτροπιάζοντα επεισόδια, σταδιακά μόνιμη διόγκωση. Ιδιοπαθής ή σε νόσο Crohn

Θεραπεία
Τα παιδιά με αγγειοοίδημα, ιδιαίτερα όταν αυτό προσβάλλει τη στοματική κοιλότητα, τη γλώσσα, το φάρυγγα ή το λάρυγγα πρέπει οπωσδήποτε να ελέγχονται για τη βατότητα των αεραγωγών τους. Σημεία απόφραξης πρέπει ταχύτατα να αναγνωρίζονται και να χορηγείται αδρεναλίνη. Σημειώστε ότι το προοδευτικά επιδεινούμενο οίδημα λάρυγγα καθιστά την ενδοτραχειακή διασωλήνωση δύσκολη και αρκετές φορές οδηγεί σε τραχειοτομή. Ενδοφλέβια στεροειδή και αντιισταμινικά χρησιμοποιούνται, για να ελαττώσουν το οίδημα, τον κνησμό και τη φλεγμονή.
Τα παιδιά με συμπτώματα από το αναπνευστικό βελτιώνονται γρήγορα σε σχέση με τους ενήλικες μετά τη χορήγηση στεροειδών και αντιισταμινικών 56, 57. Δεν είναι ξεκάθαρο αν αυτό οφείλεται στην καλύτερη απαντητικότητα των παιδιών ή στην βραδύτερη εξέλιξη των αγγειοοιδημάτων σε αυτά. Από την άλλη είναι σαφές ότι οι αιτίες του αγγειοοιδήματος στα παιδιά προκαλούν μαστοκυτταρικές απαντήσεις που απαντούν ευκολότερα στα αντιισταμινικά και στα στεροειδή.
Στα αλλεργικά αγγειοοιδήματα η αποφυγή του υπεύθυνου παράγοντα είναι η μόνη ουσιαστική θεραπεία που απαιτείται για την αποτροπή της επανεμφάνισής τους. Σε επίπεδο εξωτερικού ιατρείου, η θεραπεία πρώτης γραμμής για τα «ανεπίπλεκτα» αλλεργικά αγγειοοιδήματα είναι τα αντιισταμινικά. Πρώτη επιλογή αποτελούν τα αντιισταμινικά δεύτερης γενιάς λόγω των μη κατασταλτικών ιδιοτήτων τους. Αν δεν είναι αρκετά, ο διπλασιασμός της δόσης και η προσθήκη ενός αντιισταμινικού πρώτης γενιάς είναι τα επόμενα βήματα της θεραπείας πριν τη χορήγηση στεροειδών 1, 2.
Στα μεσολαβούμενα από βραδυκινίνη αγγειοοιδήματα η αποτελεσματικότητα των κλασσικών φαρμάκων είναι αμφισβητούμενη, αν και χορηγούνται απουσία άλλης αγωγής. Οι αναστολείς των υποδοχέων της βραδυκινίνης που έχουν δοκιμαστεί στο κληρονομικό αγγειοοίδημα των ενηλίκων δεν ακόμα διαθέσιμοι για παιδιατρική χρήση.58
Στο κληρονομικό αγγειοοίδημα η αντιμετώπιση περιλαμβάνει τη θεραπεία των οξέων επεισοδίων, την προφύλαξη βραχείας διάρκειας (πριν από προγραματισμένες επεμβάσεις) και τη μακροχρόνια προφύλαξη. Η θεραπεία εκλογής για τις οξείες κρίσεις είναι η χορήγηση συμπυκνωμένου C1inh (ή φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος, το οποίο περιέχει C1inh, όταν δεν είναι διαθέσιμος). Η προφυλακτική θεραπεία περιλαμβάνει ανδρογόνα ή ινοδωλυτικούς παράγοντες που είναι προτιμότεροι στον παιδιατρικό πληθυσμό λόγω των πολλών παρενεργειών που συνεπάγεται η λήψη ανδρογόνων κατά την παιδική ηλικία.14 Αναλυτικά ο χειρισμός του κληρονομικού αγγειοοιδήματος στα παιδιά φαίνεται στο σχήμα 3


Σχήμα 3 Χειρισμός Παιδιατρικού Κληρονομικού Αγγειοοιδήματος

Συμπέρασμα
Συμπερασματικά, το αγγειοοίδημα είναι συχνό στα παιδιά και τις περισσότερες φορές απαιτεί απλή υποστηρικτική αγωγή ή απομάκρυνση του υπεύθυνου παράγοντα. Το αγγειοοίδημα είναι επικίνδυνο όταν αποτελεί μέρος του συνδρόμου της συστηματικής αναφυλαξίας, όταν προκαλεί απόφραξη των αεροφόρων οδών και όταν συμβαίνει σε άτομα με κληρονομική ανεπάρκεια της C1 εστεράσης. Ο παιδίατρος πρέπει να είναι εξοικειωμένος με την έγκαιρη αναγνώριση και ορθή αντιμετώπιση των καταστάσεων αυτών.

Βιβλιογραφία

Bossi F, Fischetti F, Regoli D, et al. Novel pathogenic mechanism and therapeutic approaches to angioedema associated with C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol. Dec 2009;124(6):1303-1310 e1304.

Krishnamurthy A, Naguwa SM, Gershwin ME. Pediatric angioedema. Clin Rev Allergy Immunol. Apr 2008;34(2):250-259.

Kaplan AP, Greaves MW. Angioedema. J Am Acad Dermatol. Sep 2005;53(3):373-388; quiz 389-392.

Milton J. On giant urticaria. Edinburg Med J. 1876(22):513-516.

Quinke H. Uber akutes umschriebenes Hautodem [About an acute described skin edema]
Monatshe Prakt Dermatol. 1882(1):129-131.

Osler W. Hereditary angio-neurotic edema. Am J Med Sci. 1888(95):362-367.

Donaldson VH, Evans RR. A Biochemical Abnormality in Herediatry Angioneurotic Edema: Absence of Serum Inhibitor of C’ 1-Esterase. Am J Med. Jul 1963;35:37-44.

Dibbern DA, Jr., Dreskin SC. Urticaria and angioedema: an overview. Immunol Allergy Clin North Am. May 2004;24(2):141-162, v.

Weldon D. Differential diagnosis of angioedema. Immunol Allergy Clin North Am. Nov 2006;26(4):603-613.

Kulthanan K, Jiamton S, Boochangkool K, Jongjarearnprasert K. Angioedema: clinical and etiological aspects. Clin Dev Immunol. 2007;2007:26438.

Sackesen C, Sekerel BE, Orhan F, Kocabas CN, Tuncer A, Adalioglu G. The etiology of different forms of urticaria in childhood. Pediatr Dermatol. Mar-Apr 2004;21(2):102-108.

Kozel MM, Mekkes JR, Bossuyt PM, Bos JD. Natural course of physical and chronic urticaria and angioedema in 220 patients. J Am Acad Dermatol. Sep 2001;45(3):387-391.

Bork K, Ressel N. Sudden upper airway obstruction in patients with hereditary angioedema. Transfus Apher Sci. Dec 2003;29(3):235-238.

Bowen T, Cicardi M, Bork K, et al. Hereditary angiodema: a current state-of-the-art review, VII: Canadian Hungarian 2007 International Consensus Algorithm for the Diagnosis, Therapy, and Management of Hereditary Angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. Jan 2008;100(1 Suppl 2):S30-40.

Farkas H, Varga L, Szeplaki G, Visy B, Harmat G, Bowen T. Management of hereditary angioedema in pediatric patients. Pediatrics. Sep 2007;120(3):e713-722.

Temino VM, Peebles RS, Jr. The spectrum and treatment of angioedema. Am J Med. Apr 2008;121(4):282-286.

Bas M, Adams V, Suvorava T, Niehues T, Hoffmann TK, Kojda G. Nonallergic angioedema: role of bradykinin. Allergy. Aug 2007;62(8):842-856.

Cugno M, Nussberger J, Cicardi M, Agostoni A. Bradykinin and the pathophysiology of angioedema. Int Immunopharmacol. Mar 2003;3(3):311-317.

Nussberger J, Cugno M, Cicardi M. Bradykinin-mediated angioedema. N Engl J Med. Aug 22 2002;347(8):621-622.

Zauli D, Contestabile S, Grassi A, Bortolotti R, Ballardini G, Bianchi FB. ACE-inhibitors and angioedema. J Allergy Clin Immunol. Sep 2002;110(3):538-539; author reply 539.

Agostoni A, Aygoren-Pursun E, Binkley KE, et al. Hereditary and acquired angioedema: problems and progress: proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency workshop and beyond. J Allergy Clin Immunol. Sep 2004;114(3 Suppl):S51-131.

Cicardi M, Bergamaschini L, Zingale LC, Gioffre D, Agostoni A. Idiopathic nonhistaminergic angioedema. Am J Med. Jun 1999;106(6):650-654.

Zingale LC, Beltrami L, Zanichelli A, et al. Angioedema without urticaria: a large clinical survey. Cmaj. Oct 24 2006;175(9):1065-1070.

Frigas E, Park M. Idiopathic recurrent angioedema. Immunol Allergy Clin North Am. Nov 2006;26(4):739-751.

Ramesh S. Food allergy overview in children. Clin Rev Allergy Immunol. Apr 2008;34(2):217-230.

Allen KJ, Hill DJ, Heine RG. 4. Food allergy in childhood. Med J Aust. Oct 2 2006;185(7):394-400.

Sampson HA, Munoz-Furlong A, Campbell RL, et al. Second symposium on the definition and management of anaphylaxis: summary report–second National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network symposium. Ann Emerg Med. Apr 2006;47(4):373-380.

Story RE. Manifestations of food allergy in infants and children. Pediatr Ann. Aug 2008;37(8):530-535.

Konstantinou GN, Bousquet PJ, Zuberbier T, Papadopoulos NG. The Longest Wheal Diameter Is the Optimal Measurement for the Evaluation of Skin Prick Tests. Int Arch Allergy Immunol. Oct 22 2009;151(4):343-345.

Ricci G, Capelli M, Miniero R, et al. A comparison of different allergometric tests, skin prick test, Pharmacia UniCAP and ADVIA Centaur, for diagnosis of allergic diseases in children. Allergy. Jan 2003;58(1):38-45.

Settipane RA, Constantine HP, Settipane GA. Aspirin intolerance and recurrent urticaria in normal adults and children. Epidemiology and review. Allergy. Mar 1980;35(2):149-154.

Capriles-Behrens E, Caplin J, Sanchez-Borges M. NSAID facial angioedema in a selected pediatric atopic population. J Investig Allergol Clin Immunol. Sep-Oct 2000;10(5):277-279.

Greaves MW, Hussein SH. Drug-induced urticaria and angioedema: pathomechanisms and frequencies in a developing country and in developed countries. Int Arch Allergy Immunol. May 2002;128(1):1-7.

Sanchez-Borges M, Capriles-Hulett A, Caballero-Fonseca F. NSAID-induced urticaria and angioedema: a reappraisal of its clinical management. Am J Clin Dermatol. 2002;3(9):599-607.

Bavbek S, Celik G, Pasaoglu G, Misirligil Z. Rofecoxib, as a safe alternative for acetyl salicylic acid/nonsteroidal anti-inflammatory drug-intolerant patients. J Investig Allergol Clin Immunol. 2006;16(1):57-62.

Zembowicz A, Mastalerz L, Setkowicz M, Radziszewski W, Szczeklik A. Safety of cyclooxygenase 2 inhibitors and increased leukotriene synthesis in chronic idiopathic urticaria with sensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arch Dermatol. Dec 2003;139(12):1577-1582.

Miyagawa S, Takahashi Y, Nagai A, et al. Angio-oedema in a neonate with IgG antibodies to parvovirus B19 following intrauterine parvovirus B19 infection. Br J Dermatol. Aug 2000;143(2):428-430.

Weidenbach H, Beckh KH, Lerch MM, Adler G. Precipitation of hereditary angioedema by infectious mononucleosis. Lancet. Oct 9 1993;342(8876):934.

Kwong KY, Maalouf N, Jones CA. Urticaria and angioedema: pathophysiology, diagnosis, and treatment. Pediatr Ann. Nov 1998;27(11):719-724.

Lawlor F, Black AK. Delayed pressure urticaria. Immunol Allergy Clin North Am. May 2004;24(2):247-258, vi-vii.

Magerl M, Borzova E, Gimenez-Arnau A, et al. The definition and diagnostic testing of physical and cholinergic urticarias–EAACI/GA2LEN/EDF/UNEV consensus panel recommendations. Allergy. Dec 2009;64(12):1715-1721.

Sabroe RA, Poon E, Orchard GE, et al. Cutaneous inflammatory cell infiltrate in chronic idiopathic urticaria: comparison of patients with and without anti-FcepsilonRI or anti-IgE autoantibodies. J Allergy Clin Immunol. Mar 1999;103(3 Pt 1):484-493.

Sabroe RA, Grattan CE, Francis DM, Barr RM, Kobza Black A, Greaves MW. The autologous serum skin test: a screening test for autoantibodies in chronic idiopathic urticaria. Br J Dermatol. Mar 1999;140(3):446-452.

Kaplan AP. Clinical practice. Chronic urticaria and angioedema. N Engl J Med. Jan 17 2002;346(3):175-179.

Lenchner KI, Ditto AM. Idiopathic anaphylaxis. Allergy Asthma Proc. Jul-Aug 2004;25(4 Suppl 1):S54-56.

Byrd JB, Adam A, Brown NJ. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated angioedema. Immunol Allergy Clin North Am. Nov 2006;26(4):725-737.

Agah R, Bandi V, Guntupalli KK. Angioedema: the role of ACE inhibitors and factors associated with poor clinical outcome. Intensive Care Med. Jul 1997;23(7):793-796.

Nussberger J, Cugno M, Amstutz C, Cicardi M, Pellacani A, Agostoni A. Plasma bradykinin in angio-oedema. Lancet. Jun 6 1998;351(9117):1693-1697.

Zuraw BL. Clinical practice. Hereditary angioedema. N Engl J Med. Sep 4 2008;359(10):1027-1036.

Abinun M. Hereditary angio-oedema in children. Lancet. Jun 26 1999;353(9171):2242.

Papadopoulou-Alataki E. Upper airway considerations in hereditary angioedema. Curr Opin Allergy Clin Immunol. Nov 25 2009.

Bork K, Staubach P, Eckardt AJ, Hardt J. Symptoms, course, and complications of abdominal attacks in hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Am J Gastroenterol. Mar 2006;101(3):619-627.

Carugati A, Pappalardo E, Zingale LC, Cicardi M. C1-inhibitor deficiency and angioedema. Mol Immunol. Aug 2001;38(2-3):161-173.

Kittisupamongkol W. Normal C1 inhibitor hereditary angioedema. Am J Med. May 2009;122(5):e7; author reply e9.

Bork K. Hereditary angioedema with normal c1 inhibition. Curr Allergy Asthma Rep. Jul 2009;9(4):280-285.

Healy C, Abuzakouk M, Feighery C, Flint S. Acquired angioedema in non-Hodgkin’s lymphoma. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. May 2007;103(5):e29-32.

Shah UK, Jacobs IN. Pediatric angioedema: ten years’ experience. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. Jul 1999;125(7):791-795.

Ishoo E, Shah UK, Grillone GA, Stram JR, Fuleihan NS. Predicting airway risk in angioedema: staging system based on presentation. Otolaryngol Head Neck Surg. Sep 1999;121(3):263-268.